Στα τελευταία χρόνια πριν από την κατάληψή της από τους Οθωμανούς, η Λάρισα είχε παρακμάσει. Για πρώτη φορά καταλήφθηκε από το σουλτάνο Βαγιαζήτ το 1397. Μετά τον θάνατό του όμως οι Οθωμανοί αποχώρησαν. Την κατέλαβε και πάλι ο Τουραχάν, στρατηγός του Μουράτ Β΄, το 1423. Οι Οθωμανοί εποίκισαν την πόλη και της έδωσαν το όνομα Γενί Σεχίρ. Ο πληθυσμός της ήταν κυρίως μουσουλμανικός. Στα μέσα του 16ου αιώνα η Λάρισα περιελάμβανε 693 μουσουλμανικές και 75 χριστιανικές εστίες. Στο δεύτερο μισό του 17ου αιώνα η περιοχή της Λάρισας επλήγη από πλημμύρες και επιδημίες, οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του πληθυσμού. Η Λάρισα γνώρισε ιδιαίτερη ακμή από τις αρχές του 18ου αιώνα, λόγω της θέσης της στον εμπορικό δρόμο που συνέδεε τη νότια Ελλάδα με τη Μακεδονία. Στον κάμπο της Θεσσαλίας καλλιεργούνταν σιτηρά και βαμβάκι, και στην πόλη αναπτύχθηκε η υφαντουργία. Στη Λάρισα υπήρχαν επίσης πολλά βαφεία.

Mετά την κατάληψη της Πελοποννήσου από τους Βενετούς (1685), σύμφωνα με μαρτυρίες, πολλοί Εβραίοι της Πάτρας κατέφυγαν στη Λάρισα. Ο Σουηδός περιηγητής Jacob Jones Bjornstahl, στο «Οδοιπορικό της Θεσσαλίας» του 1779, γράφει ότι στη Λάρισα υπήρχαν τότε 6 μεγάλα τζαμιά με μιναρέδες και άλλα μικρότερα. Υπήρχαν και 16 χριστιανικές εκκλησίες. Μετά τα Ορλωφικά ο χριστιανικός πληθυσμός της Λάρισας περιορίστηκε σημαντικά. Το 1800 η Λάρισα είχε 40.000 κατοίκους, κυρίως Μουσουλμάνους και Εβραίους. Η εβραϊκή κοινότητα της Λάρισας γνώρισε μεγάλη ακμή κατά τον 18ο αιώνα, και διατηρούσε στενές σχέσεις με τις εβραϊκές κοινότητες της Θεσσαλονίκης, της Σμύρνης, της Αδριανούπολης, και ακόμη και του Σεράγεβου.

Το 1813 χτύπησε τη Λάρισα η πανούκλα, προκαλώντας πολλά θύματα. Στην επανάσταση του 1821 οι Αρματωλοί του Ολύμπου υπήρξαν από τους πρωτοπόρους του Αγώνα στην περιοχή, και ο μητροπολίτης της Λάρισας Πολύκαρπος Δαρδαίος αποκεφαλίστηκε στη γέφυρα του Πηνειού γιατί οι οθωμανικές αρχές υποψιάζονταν ότι τους ενίσχυε.

Η επιδημία πανούκλας του 1848 είχε πολλά θύματα. Πολλοί κάτοικοι της Λάρισας εγκατέλειψαν τότε την πόλη και κατέφυγαν στα βουνά για να σωθούν. Όσοι έμειναν κατοικούσαν σε έξι κυρίως συνοικίες: τον τρανό Μαχαλά, που ήταν η περιοχή στο Φρούριο και στο κέντρο της Λάρισας, τα Ταμπάκικα (σημερινοί Αμπελόκηποι), τα Σουφλάρια, όπου βρίσκεται σήμερα η συνοικία των Αγίων 40 Μαρτύρων, του Παράσχου – σημερινή περιοχή του Αγίου Νικολάου –, τον Αρναούτ Μαχαλά στον Άγιο Αθανάσιο και τον Πέρα Μαχαλά, σήμερα περιοχή του Αγίου Χαραλάμπους. Το 1881 η Λάρισα προσαρτήθηκε οριστικά στην Ελλάδα, ενώ καταλήφθηκε πάλι προσωρινά από τους Τούρκους το 1897.

Γύρω στο 1890, η Λάρισα είχε πληθυσμό 13.610 κατοίκων. Την ίδια εποχή ο Βόλος είχε 11.029 κατοίκους, τα Τρίκαλα 12.662, και η Καρδίτσα 6.792.

Ενδεικτική Βιβλιογραφία

Θεόδωρος Παλιούγκας, Η Λάρισα κατά την Τουρκοκρατία (1423-1881), τ. 2, Εκδόσεις Μάτι, Λάρισα 2002.

Νικόλαος Γεωργιάδης, Θεσσαλία, Εκ του τυπογραφείου Ερμού, Αθήνα 1880.

Ιωάννης Αναστασίου Λεονάρδος, Νεωτάτη της Θεσσαλίας χωρογραφία συνταχθείσα κατ΄ ιδιαιτέραν τινα μέθοδον γεωγραφικώς και περιηγητικώς, Εκ του Ελληνικού Τυπογραφείου του Ευγενούς Τράττνερ τε και Καρολίου, Εν Πέστη της Ουγγαρίας 1836.